背景不必介绍，在主角出生之前，主角的父母和其他几个科学家计划制造一台大功率的净水器，以净化Tidal Basin的水源。

　　随后研究受阻，同时主角出生时老妈因难产而死。主角老爸离开研究队伍前往vault 101。主角被告知是在vault 101里出生的。其他科学家认为主角老爸受到打击放弃了这个项目，事实上老爸来到避难所的真实目的是进一步收集信息，某一天晚上入侵了overseer的电脑得知另一个科学家叫Braun也在做相关研究。于是老爸决定离开vault 101去vault 112找那个哥们。随后的情节就是避难所里的其他人要抓主角，主角在overseer的女儿的帮助下逃离101。

　　话说老爸的朋友不少，主角一路从Magaton追到GNR再追到Rivet City，才遇到当年跟父亲合作的科学家，被李博士告知老爸去以前的实验室了，就是杰弗逊纪念堂。过去后发现老爸留下的录音带，继而主角也得知了Braun和vault 112的存在，自然下一步就是去那里。（话说这老爹脚程够快的。）

　　在vault 112，进入Braun主宰的虚拟世界，得知老爸被困在这个世界里，选择不同的方法带老爸逃出来，老爸说发现净水工程需要GECK的技术，于是要回Rivet City带其他科学家去以前的实验室，随便打两下下手以后，发现Enclave入侵。老爸为了不让Enclave控制实验室而关闭了控制室的防护层，致使大剂量辐射泄漏，于是老爸和几个Enclave的小头头都死在控制室里。主角带着李博士等剩下几个人从地道逃往BOS所在的Citadel。

　　在BOS的总部主角有机会使用战前记录vault信息的计算机，查到vault 87有GECK，于是自然是过去找。找到后被Enclave的Autumn上校偷袭，被带到Enclave总部，随后见到Enclave的总统——一台计算机。这里可以选择是否跟Enclave合作，是否毁灭Enclave的总部，或者是否把FEV病毒加入净水工程，以杀灭所有基因变种的人（跟2代剧情一样，2代用大气，这里用水源，后面还有一次选择机会是否执行这个计划）。

　　不论答应还是选择灭掉Enclave，都回Citadel复命，BOS作出决定使用秘密武器——高达，去跟Enclave搏命。杀回以前的实验室却发现还是晚了一步，实验室快爆炸了，必须有个人牺牲自己去打开一个阀门，这里也可以选择是否把FEV病毒放到辅助槽里。

　　结局CG里都是客套话……没听出什么实质性的内容…